- Pidnarulex
- CX-5461
- G-quadruplex (stabilizer)
- Pidnarulex (CX-5461)為一小分子藥物,在臨床上是以冷凍乾燥劑型透過靜脈輸注的方式給藥。

在癌症研究與治療中,「合成致死」(Synthetic lethality, SL)已經成為一種創新的治療方法,尤其是在針對基因組中的癌症標靶。在這一概念中,單一基因的缺失不會導致細胞的死亡,但當其伴隨的相互依賴的基因同時失去功能時,則會引發細胞的凋亡。CX-5461 是首个以 G-四鏈體(G-quadruplex, G4)穩定化為主要作用靶點的小分子藥物。G4 結構是由富含鳥糞嘌呤(Guanine)序列組成的特殊核酸結構,廣泛存在於基因的啟動子區域和端粒,這些構造與多種癌基因的激活息息相關,包括 MYC、RAS、c-KIT 和 BCL-2。
CX-5461 的主要作用機制是通過穩定 G4 結構來阻止 DNA 的正常複製,這會導致複製叉停滯及空間的 DNA 損傷,從而引起基因組的不穩定性和腫瘤細胞的死亡。這一過程揭示了 CX-5461 在癌症治療中的潛力,尤其是在 BRCA 突變或其他具有同源重組修復缺陷的腫瘤中。研究表明,CX-5461 對這些腫瘤的效果顯著高於現有的 PARP 抑制劑和鉑類化療藥物。
CX-5461能激活腫瘤微環境 轉化冷腫瘤為熱腫瘤 增強對免疫檢查點抑制劑(ICI)的治療反應 併用有望治療多種對ICI單獨治療無效的癌症
除了其直接的細胞毒性作用外,CX-5461 還具有重要的免疫調節功能。該藥物能夠激活腫瘤微環境(Tumor Microenvironment, TME),通過穩定 G4 結構所引起的 DNA 斷裂,產生大量的胞漿 DNA 碎片,這些碎片會激活 cGAS-STING 信號通路,這是一種固有免疫感知機制。當此通路啟動時,會誘導 I 型干擾素及其他促炎性細胞因子的釋放,鼓勵免疫系統有效識別和攻擊腫瘤細胞。此外,CX-5461 還能使腫瘤微環境由「冷」狀態轉變為「熱」狀態,進一步增強腫瘤對免疫療法(如 PD-1/PD-L1 抑制劑)的敏感性。
臨床前模型研究顯示,CX-5461 在 BRCA 相關腫瘤上展現出顯著療效,並且針對已經對 PARP 抑制劑發展出抗藥性的腫瘤,CX-5461 也能有效。這顯示了它作為一種潛在的救援療法的可能性。在人體臨床試驗中,CX-5461 作為單藥療法的結果顯示出令人振奮的趨勢,近 70% 的晚期癌症患者對該藥物產生積極反應,尤其是在化療、標靶治療及免疫療法均無效的患者中。
目前,CX-5461 正在被探索與其他療法的聯合使用,包括與 PARP 抑制劑 Talazoparib 的聯合療法,未來有望進一步改變腫瘤微環境並提高免疫治療的療效。這使得 CX-5461 成為一個具有潛在變革意義的癌症治療選項,尤其是在面對其他治療效果不佳的挑戰時。
G-四鏈體 (G-quadruplex;G4) 是一種特殊的DNA/RNA結構,更可能存在快速分裂的細胞中,例如癌細胞的基因中。(A) CX-5461是一種G4穩定劑,可穩定G4的四股結構,造成複製叉停滯,使得癌細胞的基因組出現不穩定性,進而產生DNA斷裂,因而誘發產生一系列複雜的修復反應;(B) 此時,若搭配篩選具有DNA修復缺陷 (BRCA或HR突變) 的病人,會使得受損的DNA比較不容易被修復,CX-5461即是利用此合成致死 (Synthetic lethality) 的概念 (A+B),促使癌細胞死亡。