所謂的PARP是一種DNA修復酶，負責DNA雙股螺旋中的單股DNA斷裂修復(single strand break repair, SSBR)，主要是透過鹼基切除修復(base-excision repair, BER)的方式來進行修復。PARP的啟動是人體細胞對DNA受損的最早期反應之一，它會招募下游多種蛋白質，組成DNA修復組合體(DNA-repair complex)，帶到DNA受損處，並在斷裂發生處進行修補。待DNA修復完成後，該組合體便會從DNA解離(dissociation)出來。一旦PARP活性受到抑制，便會使PARP與DNA-repair complex無法解離，導致DNA複製時產生複製叉停滯(replication forks stalling)，必須依賴同源重組(HR)機制來修復。假使複製叉停滯沒有經過HR修復，將進一步崩壞，造成雙股DNA破損(圖1)。BRCA1與BRCA2正是HR中的主要效應者(effector)。因此，如果在BRCA基因缺損的細胞上再給予PARP抑制劑(PARPi)，便可能會使細胞大量堆積DNA損傷無法修復，最後導致細胞凋亡(apoptosis)。2005年，Farmer(10)與Bryant(11)的團隊發現BRCA基因缺損的細胞，對於PARP抑制劑的敏感度是BRCA野生型(wild type)的1000倍，據此認為PARP抑制劑可作為針對BRCA基因突變腫瘤的標靶治療，合成致死這一個治療概念，花了十多年才得到臨床驗證。
早期的PARP抑制劑開發並不順利，其中一款候選藥物iniparib，其三期臨床試驗是以失敗告終(12)，不過隨後發現iniparib並不是一個真正的PARP抑制劑(13)。Olaparib是首個被核准的PARP抑制劑，olaparib在2014年獲得美國FDA通過，適用於帶有BRCA1/2基因突變，且經過3線以上藥物治療的晚期卵巢癌患者(14)。Olaparib不但是第一個被核准的synthetic lethality治療藥物，也是第一個用來治療遺傳性疾病的藥物。繼AstraZeneca的olaparib(商品名：Lynparza)上市之後，Clovis Oncology公司的rucaparib(商品名：Rubraca)以及Tesaro旗下的niraparib(商品名：Zejula)也陸續獲得上市許可，市場前景廣闊。目前還有數個PARP抑制劑的第二期/三期臨床試驗正如火如荼的進行中(表1)，我們期待未來藥品市場稍來更多好消息。
值得一提的是，不同於一般PARP抑制劑作用在蛋白質受體上，亞洲地區唯一獲得國際知名抗癌組織SU2C遴選出的Dream Team Drug CX-5461，是由台灣一家生技公司所研發，可以直接靶向癌細胞的DNA層次，藉由穩定DNA的G-四鏈體(G-quadruplex, G4)結構，造成癌細胞DNA受損或斷裂，再搭配篩選具有BRCA或HR基因缺陷的病人，亦可達到合成致死的目的，符合新一代DNA損傷修復的藥物研發趨勢，代表台灣的生技研發能量正在國際上逐漸發光，未來發展令人期待。
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